Metformina e diabetes melito tipo 2: passado, presente e farmacogenética / Metformin and type 2 diabetes mellitus: past, present and pharmacogenetics

O diabetes melito tipo 2 (DM2) é uma desordem heterogênea caracterizada por resistência à insulina e diminuição progressiva de sua secreção, o que resulta em hiperglicemia. Inevitavelmente, pacientes com DM2 necessitam controlar seus níveis glicêmicos com mudanças no estilo de vida e terapia farmacológica. Entre os fármacos mais prescritos para o tratamento do DM2, encontra-se a metformina, um anti-hiperglicemiante oral pertencente à classe das biguanidas. A resposta terapêutica a este fármaco apresenta uma considerável variação interindividual e depende da atuação de produtos protéicos de vários genes. Por este motivo, a farmacogenética tem emergido como uma ciência capaz de explicar porque há tanta variabilidade na resposta farmacológica, como aquela relacionada à terapia com metformina. Alguns genes candidatos a predizerem a resposta a esse fármaco já tiveram variantes avaliadas. Entre eles, os genes SLC22A1, SLC22A2 e SLC47A1, que codificam os transportadores de cátions orgânicos responsáveis pela entrada e saída da metformina no fígado e rins. Além destes, outros genes, como os que codificam as subunidades da proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) tem emergido com importantes candidatos a predizerem a resposta à metformina. De qualquer forma, a farmacogenética desta droga está dando seus primeiros passos e serão necessários mais estudos, em diferentes populações, para elucidar outros fatores genéticos que estão envolvidos na sua resposta. Além disso, modelos poligênicos capazes de avaliar a eficácia da metformina em pacientes individuais devem ser criados.

Diabetes mellitus type 2 (DM2) is a heterogeneous disorder characterized by insulin resistance and progressive decrease in secretion, resulting in hyperglycemia. Inevitably, patients with type 2 diabetes need to control their glucose levels with changes in lifestyle and pharmacologic therapy. Among the most prescribed drugs for the treatment of type 2 diabetes, is metformin, an oral anti-hyperglycaemic that belongs to biguanide class. Therapeutic response to this drug has considerable interindividual variation and depends on the activity of protein products of several genes. For this reason, pharmacogenetics has emerged as a science able to explain why there is so much variability in pharmacologic response, as that related to metformin therapy. Some candidate genes to predict the response to this drug had variants evaluated already. Among them, the genes SLC22A1, SLC22A2 and SLC47A1, which encode the organic cation transporters responsible for the entry and exit of metformin in the liver and kidneys. In addition, other genes, such as those that encode the subunits of protein kinase activated by adenosine monophosphate (AMPK) have emerged as important candidates to predict the response to metformin. Anyway, the pharmacogenetics of this drug is in its firsts studies and will require further investigation in different populations, to elucidate other genetic factors involved in the response. In addition, polygenic models capable of evaluating the effectiveness of metformin in individual patients should be created.

Metformina e AMPK: um antigo fármaco e uma nova enzima no contexto da síndrome metabólica / Metformin and AMPK: an old drug and a new enzyme in the context of metabolic syndrome

A metformina é uma das drogas antidiabéticas orais mais prescritas mundialmente, entretanto seu mecanismo de ação permanece desconhecido. Os estudos do Diabetes Prevention Program Research Group demonstraram que tanto a administração de metformina como a mudança no estilo de vida (dieta e exercício físico) podem reduzir a incidência de diabetes melito tipo 2 (DM2). Uma possível conexão bioquímica entre essas duas terapias pode ser a proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Essa enzima foi inicialmente descrita como um sensor energético celular, sendo ativada pelo exercício físico. Por outro lado, várias evidências experimentais indicam que a AMPK seja um alvo importante da ação da metformina. Este artigo discute as várias formas da regulação da AMPK, sugerindo um possível mecanismo para sua ativação pela metformina que envolve a formação de espécies reativas de nitrogênio. A ativação da AMPK determina ampla variedade de efeitos fisiológicos, incluindo o aumento da captação de glicose pelos músculos esqueléticos e aumento do catabolismo de lipídios, podendo ser interessante não apenas na prevenção e tratamento do DM2, mas também no contexto da síndrome metabólica. A descoberta da ativação da AMPK pela metformina faz dessa enzima importante alvo farmacológico.

Metformin is one of the most commonly prescribed oral antidiabetic agents worldwide. However, its mechanism of action remains unknown. The Diabetes Prevention Program Research Group studies have shown that metformin administration and lifestyle-intervention (diet and exercise) reduce the incidence of Diabetes Mellitus type 2 (DM2). A possible biochemical connection between both therapies may be the AMP-activated protein kinase (AMPK). This enzyme was originally described as a sensor of cellular energy status, being activated in exercise. On the other hand, several experimental evidences indicate that AMPK may be an important target of metformin action. This paper discusses various ways for AMPK regulation, suggesting a possible mechanism for its activation by metformin that involves the production of reactive nitrogen species. AMPK activation determines a wide variety of physiological effects, including enhanced glucose uptake by skeletal muscle and enhanced lipid catabolism. Thus, it may be a key player not only in the prevention and treatment of DM2, but also in the development of new treatments for obesity and the metabolic syndrome. The finding of AMPK activation by metformin draws attention to this enzyme as an important pharmacological target.

Efeito da metformina e do ácido lipóico nas reservas de glicogênio de músculos denervados e de ratos diabéticos / The effect of metformin and lipoic acid on glycogen reserves of denervated and diabetic rat muscles

As açöes da insulina ocorrem após sua ligaçäo ao receptor e conseqüente ativaçäo de seus substratos citoplasmáticos. Tecidos de indivíduos resistentes à insulina, incluindo adipócitos, músculo e fígado mostraram diminuiçäo na atividade do receptor, enquanto estudos realizados com tecidos de pacientes com diabetes mellitus, näo dependentes de insulina, mostraram diminuiçäo na açäo da insulina, quando comparados com indivíduos normais. Muitos trabalhos sugerem que concentraçöes terapêuticas de metformina (MET) estimulam a atividade de substratos ligados aos receptores de insulina. Recentes estudos têm sugerido que o ácido tióctico (TA), substância antioxidante, usada no tratamento do diabetes, também exerce efeito periférico, melhorando o transporte e metabolismo da glicose. No presente estudo, foi avaliado o efeito metabólico do ácido tióctico (0,1 mg.ml-û) em estados de resistência à insulina, induzido pelo diabetes ou denervaçäo muscular. Observou-se que a denervaçäo e o diabetes promoveram a reduçäo no conteúdo muscular de glicogênio (GLY), atingindo 60 por cento no sóleo e 40 por cento no gastrocnêmio. A MET induziu elevaçäo nas reservas de GLY dos músculos normais, atingindo 297 por cento no sóleo e 393 por cento no gastrocnêmio. Foi observada, nos músculos de ratos diabéticos, reduçäo no GLY, atingindo 50 por cento no sóleo e 24 por cento no gastrocnêmio. Por sua vez, MET e TA induziram elevaçäo no conteúdo de GLY nos músculos de ratos diabéticos, atingindo 84 por cento no sóleo e 44 por cento no gastrocnêmio e 573 por cento no sóleo e 296 por cento no gastrocnêmio, respectivamente. No entanto, o tratamento com TA näo apresentou efeito significativo sobre o conteúdo muscular de GLY de ratos normais ou denervados. Este estudo mostra que, nos músculos denervados, o tratamento com MET restabeleceu a capacidade de sintetizar glicogênio, apontando para a melhora no metabolismo das fibras. Por outro lado, nos músculos denervados, o tratamento com TA näo promoveu efeito benéfico. Estes dados mostram que o estado de resistência à insulina, observado no diabetes, difere do estado de resistência observado nos músculos denervados.

Eficacia de la combinación glibenclamida-metformina en el descontrol metabólico del paciente diabético no insulinodependiente / Glibenclamide-metformin effiicacy in the treatment of uncontrolled non-insulindependent diabetic patients

Antecedentes: la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) es una enfermedad de gran importancia por su incidencia y prevalencia. La DMNID representa casi 90 por ciento del total de pacientes diabéticos del mundo occidental. Su relación con la hiperlipidemia es directa, causa-efecto, y esto incrementa al riesgo de contraer enfermedad coronaría. Su tratamiento incluye: dieta, ejercicio y fármacos. Entre estos últimos se encuentran las biguanidas. Objetivo: evaluar la eficacia de la combinación glibenclamida-metformina en el índice de control metabólico en pacientes diabéticos no insulinodependientes. Material y métodos: estudio clínico abierto, longitudinal y prospectivo. Los criterios de inclusión fueron: a) pacientes de uno y otro sexo b) edad entre 40 y 70 años, c) glucosa sérica y en ayunas = 140 mg/dl pese a tomar dosis máximas de glibenclamida, d) depuración de creatinina en orina de 24 horas = 60 ml/min, e) creatinina sérica < 1.4 mg/dl en hombres y 13 mg/dl en mujeres, f) pruebas de función hepática normales. Se incluyeron, de forma secuencial, a los pacientes que cumplieron los criterios de selección. El esquema de dosis de metformina fue 425 mg en 24 horas, con incremento de la dosis cada dos horas. Se estudiaron durante un período de 16 semanas y se determinó: glucemía en ayuno, porcentaje de HbA1c, colesterol total, HDL, triglicéridos al ingreso y cada dos semanas. Se calculó la frecuencia y medidas de tendencia central, así como la dispersión de todas las variables; y las variables cuantitativas se analizaron mediante la prueba t de Student...

Metformina: caracterizaçäo bioquímica, mecanismo de açäo, indicaçöes e contra-indicaçöes na síndrome diabética / Metformin: the biochemical pharmacocinetic caracteristics, their action mechanism and their anti-hyperglicemic effect on the X Syndrome

Nesta revisäo, descrevemos as características bioquímicas e farmacocinéticas e discutimos o mecanismo de açäo da metformina, ressaltando seu efeito anti-hiperglicemiante e importância terapêutica na síndrome X, levando-se em conta as peculiaridades fisiopatológicas desta entidade. Comentamos, ainda, o papel coadjuvante no tratamento do paciente com diabetes mellitos em uso de sufoniluréia e/ou insulina, bem como os riscos e contra-indicaçöes ao emprego do fármaco